直播前言
2022年08月22日，歐盟委員會正式發(fā)布EU GMP指南附錄1：無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)。從總體上說，新版范圍由無菌藥品擴大為無菌產(chǎn)品（涵蓋了原料藥、輔料、內(nèi)包材）。相較于之前版本，新版本在結(jié)構(gòu)上做了很大調(diào)整，內(nèi)容邏輯性更強，指導(dǎo)意義也有所加強。從細節(jié)上說，新版附錄大量增加了有關(guān)質(zhì)量風(fēng)險管理、污染控制策略、藥品質(zhì)量體系的內(nèi)容。
新版EU GMP Annex 1的變化
對于關(guān)鍵詞“污染控制策略”、“趨勢”、“科學(xué)”最新概念的引入，同時強調(diào)“風(fēng)險”和“確認”
對比：兩版GMP的關(guān)鍵詞對比
兩個重要的內(nèi)容的引入
? 質(zhì)量風(fēng)險管理QRM：應(yīng)根據(jù)QRM原則管理工藝、設(shè)備、設(shè)施和生產(chǎn)活動。為識別、科學(xué)評估和控制潛在質(zhì)量風(fēng)險提供一種主動的手段。
? 污染控制策略CCS：以確定所有關(guān)鍵控制點，并評估管理藥品質(zhì)量和安全風(fēng)險所用的所有控制（設(shè)計、程序、技術(shù)和組織）和監(jiān)測措施的有效性。
潔凈室的分級與確認
(1) 潔凈室的確認
潔凈室和潔凈空氣設(shè)備確認是評估分類潔凈室或潔凈空氣設(shè)備與其預(yù)期用途的合規(guī)水平的整體過程。潔凈室和潔凈空氣設(shè)備的確認應(yīng)包括：
? 安裝過濾系統(tǒng)泄漏和完整性測試。
? 氣流測試 – 風(fēng)量和風(fēng)速。
? 氣壓差測試。
? 氣流方向測試和可視化。
? 空氣微生物和表面微生物。
? 溫度測量測試。
? 相對濕度測試。
? 自凈時間恢復(fù)測試。
? 密封泄漏測試。
對于檢測中所需的設(shè)備參考，我們可以在ISO 14644系列標(biāo)準(zhǔn)中找到。
(2)潔凈室的分級
潔凈室分類是潔凈室確認的一部分，是一種通過測量總顆粒濃度來根據(jù)潔凈室或潔凈空氣設(shè)備的規(guī)范評估空氣潔凈度水平的方法。應(yīng)安排和執(zhí)行分類活動，以避免對過程或產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生任何影響。
在新版GMP中，對于5.0微米分級不做要求，如：A，B級靜態(tài)和A級動態(tài)分級由原先“Not applicable“(不適用)變?yōu)椤盢ot specified“(未指定)。
表：EU GMP 2022版潔凈室分級要求
潔凈廠房的監(jiān)測
(1)環(huán)境監(jiān)測的新內(nèi)容
潔凈廠房的環(huán)境和過程監(jiān)測計劃是整個CCS的一部分，用于監(jiān)測旨在最大限度降低微生物和顆粒污染風(fēng)險的控制措施，在新版EU GMP中，“溫度、相對濕度和其他特定特性”也納入到了一般監(jiān)控中，并且對活性和非活性粒子做出調(diào)整。由此，新版環(huán)境監(jiān)測由以下四部分組成：
I.環(huán)境監(jiān)測—總顆粒。
II.環(huán)境和人員監(jiān)測—活性顆粒。
III.溫度、相對濕度和其他特定特性。
IV.無菌工藝模擬(僅限無菌生產(chǎn)的產(chǎn)品)。
(2) 粒子監(jiān)測的新要求
除了監(jiān)測內(nèi)容的變化，環(huán)境監(jiān)測的粒子要求也進行了細化，如：D級的動態(tài)和靜態(tài)監(jiān)測由原先的“Not defined“(未定義)變?yōu)椤盢ot predetermined“(未預(yù)先確定)
表：EU GMP 2022版環(huán)境監(jiān)測要求
(3) 活性粒子(總顆粒物)和非活性粒子介紹
環(huán)境監(jiān)測—總顆粒物
9.16對于A級，應(yīng)在關(guān)鍵加工的整個過程中進行顆粒監(jiān)測，包括設(shè)備組裝。
9.17應(yīng)連續(xù)監(jiān)測A級區(qū)域(對于≥0.5和≥5μm的顆粒)并以合適的采樣流量(每分鐘至少28升(1ft3))，以便所有干預(yù)、瞬態(tài)事件和任何系統(tǒng)惡化被捕獲。系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)常將每個單獨的樣本結(jié)果與警報級別和行動限制相關(guān)聯(lián)，這樣的頻率可以識別任何潛在的偏差并及時響應(yīng)。如果超過警報級別，則應(yīng)觸發(fā)警報。程序應(yīng)定義為響應(yīng)警報而采取的行動，包括考慮額外的微生物監(jiān)測。
環(huán)境和人員監(jiān)測—活性顆粒
9.22在進行無菌操作的情況下，微生物監(jiān)測應(yīng)經(jīng)常使用多種方法，例如沉降板、空氣采樣、手套、工作服和表面采樣（例如拭子和接觸板）。所使用的采樣方法應(yīng)在CCS中得到證明，并應(yīng)證明不會對A級和B級氣流模式產(chǎn)生不利影響。操作結(jié)束時應(yīng)監(jiān)測潔凈室和設(shè)備表面。
9.23當(dāng)沒有進行正常的生產(chǎn)操作時（例如消毒后、生產(chǎn)開始前、批次完成時和停工期后），以及在未使用的相關(guān)房間內(nèi)，也應(yīng)在潔凈室內(nèi)進行活粒子監(jiān)測，為了檢測可能影響潔凈室內(nèi)控制的潛在污染事件。如果發(fā)生事故，可以使用額外的樣本位置來驗證糾正措施（例如清潔和消毒）的有效性。
9.25風(fēng)險評估應(yīng)根據(jù)所執(zhí)行的活動和與關(guān)鍵區(qū)域的接近程度來評估人員監(jiān)控的位置、類型和頻率。監(jiān)測應(yīng)包括在過程中定期對人員進行抽樣。人員抽樣應(yīng)以不會損害過程的方式進行。應(yīng)特別考慮在參與關(guān)鍵干預(yù)后（至少戴手套，但可能需要監(jiān)測適用于該過程的防護服區(qū)域）和B級潔凈室的每個出口（手套和防護服）的監(jiān)視人員。如果在關(guān)鍵干預(yù)后對手套進行監(jiān)測，則應(yīng)在繼續(xù)活動之前更換外層手套。如果在關(guān)鍵干預(yù)后需要監(jiān)測防護服，則應(yīng)在潔凈室進行進一步活動之前更換防護服。
(4) 環(huán)境監(jiān)測解決方案
集成化解決方案：FMS在線監(jiān)控系統(tǒng)
適用對象
? 質(zhì)量管理人員
? 驗證管理人員
? 工程管理人員
? 生產(chǎn)管理人員
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