高效微粒空氣 (HEPA) 過濾器是制藥潔凈室和無菌生產(chǎn)區(qū)域污染控制的基石。通過泄漏測(cè)試和 PAO測(cè)試確保其完整性不僅是 GMP 要求，也是一項(xiàng)關(guān)鍵的質(zhì)量控制措施。FDA、EMA 和 ICH 等監(jiān)管機(jī)構(gòu)強(qiáng)調(diào)HVAC系統(tǒng)性能認(rèn)證是環(huán)境控制策略的核心組成部分。
本指南提供使用 PAO 挑戰(zhàn)法進(jìn)行 HEPA 過濾器泄漏測(cè)試的分步且符合法規(guī)要求的方法。指南包含測(cè)試程序、驗(yàn)收限值、氣溶膠濃度、文檔要求以及面向 QA、QC、工程和驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)的實(shí)際執(zhí)行技巧。
1. 為什么 HEPA 過濾器泄漏測(cè)試是強(qiáng)制性的
A級(jí)和B級(jí)潔凈室的HEPA過濾器旨在去除≥99.97%的≥0.3微米顆粒。任何針孔、密封不良或損壞都可能導(dǎo)致活體和非活體顆粒污染，從而危及無菌環(huán)境。進(jìn)行泄漏測(cè)試是為了驗(yàn)證：
· 過濾介質(zhì)或密封劑無破損
· 外殼中的正確安裝
· 一致的氣流模式和單向流動(dòng)
泄漏測(cè)試通常在安裝（IQ/OQ）時(shí)、鑒定（PQ）期間以及作為持續(xù)過程驗(yàn)證的一部分定期進(jìn)行。
2. 監(jiān)管和標(biāo)準(zhǔn)框架
· ISO 14644-3 附件 B6： HEPA/ULPA 過濾器測(cè)試方法
· IEST-RP-CC034： HEPA/ULPA 過濾器安裝泄漏測(cè)試指南
· 歐盟 GMP 附件 1 (2022)：強(qiáng)調(diào) A/B 級(jí)過濾器的完整性測(cè)試
· 21 CFR 第 211 部分：設(shè)施和設(shè)備要求
必須驗(yàn)證泄漏測(cè)試并記錄所有測(cè)量儀器和氣溶膠發(fā)生器的可追溯校準(zhǔn)。
3. PAO/氣溶膠光度計(jì)法概述
對(duì) HEPA 過濾器進(jìn)行泄漏測(cè)試最常用的方法是使用挑戰(zhàn)性氣溶膠的氣溶膠光度計(jì)法。
3.1 測(cè)試原理
· 氣溶膠被引入 HEPA 過濾器的上游。
· 光度計(jì)測(cè)量下游的顆粒濃度。
· 沿表面和周邊掃描過濾器以檢查是否有泄漏。
· 任何高于指定閾值的讀數(shù)都表明存在泄漏。
3.2 所需設(shè)備
· 氣溶膠發(fā)生器（拉斯金噴嘴或熱力型）
· 校準(zhǔn)的氣溶膠光度計(jì)（0.001％分辨率）
· HEPA 測(cè)試端口訪問（上游和下游）
· 風(fēng)速計(jì)（用于單向氣流檢查）
所有設(shè)備必須在校準(zhǔn)范圍內(nèi)，并且氣溶膠必須產(chǎn)生足夠的挑戰(zhàn)濃度（通常上游為 10-20 μg/L）。
4. 泄漏測(cè)試分步程序
1.準(zhǔn)備環(huán)境：確保潔凈室是靜態(tài)的并且 HVAC 處于運(yùn)行模式。
2.引入挑戰(zhàn)氣溶膠：向上游注入以達(dá)到 80–100 μg/L 上游濃度。
3.確認(rèn)上游濃度：開始掃描前使用光度計(jì)驗(yàn)證氣溶膠水平。
4.掃描過濾器表面：以 2.5 厘米/秒的速度緩慢移動(dòng)光度計(jì)探頭穿過整個(gè) HEPA 表面、密封線和墊圈界面。
5.文件讀數(shù)：注意任何超過可接受的下游滲透的點(diǎn)。
6.如果檢測(cè)到泄漏則進(jìn)行密封：小泄漏可使用兼容的環(huán)氧樹脂密封；大泄漏則需要更換過濾器。
7.重新測(cè)試直至結(jié)果合格。
5.驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)
允許的最大下游滲透不應(yīng)超過：
· 對(duì)于 A/B 級(jí)區(qū)域，上游濃度為0.01% (100 ppm)
· 0.03% (300 ppm)（非關(guān)鍵區(qū)域，如有需要）
例如：如果上游氣溶膠 = 100 μg/L，則下游泄漏必須 <0.01 μg/L。
6. 文件和報(bào)告格式
每個(gè)測(cè)試必須記錄以下參數(shù)：
· 過濾器序列號(hào)、類型、位置
· 測(cè)試日期、技術(shù)員姓名、SOP 參考
· 所用的氣霧劑類型和發(fā)生器
· 上游濃度（μg/L）
· 帶有掃描圖的下游讀數(shù)（通過/失敗）
· 設(shè)備校準(zhǔn)證書
· 已采取的糾正措施（如適用）
7. 常見挑戰(zhàn)和故障排除
· 上游濃度低：調(diào)整氣溶膠發(fā)生器壓力或檢查溶液質(zhì)量
· 氣流不均勻：可能表明集氣室堵塞或過濾器負(fù)載不均勻
· 多個(gè)下游峰值：檢查墊圈座、凝膠密封間隙
· 設(shè)備漂移：測(cè)試前驗(yàn)證校準(zhǔn)和預(yù)熱
必須對(duì)技術(shù)人員進(jìn)行培訓(xùn)，使其能夠識(shí)別誤報(bào)并精確操作設(shè)備。
8. 頻率和重新認(rèn)證
必須進(jìn)行泄漏測(cè)試：
· 初始安裝時(shí)（IQ/OQ）
· 性能鑒定（PQ）期間
· 每年或每半年作為維護(hù)的一部分
· 更換過濾器或進(jìn)行維護(hù)后
任何失敗的測(cè)試都必須按照變更控制 SOP觸發(fā)調(diào)查、根本原因分析和記錄。
9. 示例數(shù)據(jù)表
| 過濾器 ID | 區(qū)域 | 上游濃度 (μg/L) | 最大下游讀數(shù) (μg/L) | 泄漏率（%） | 結(jié)果 |
|---|---|---|---|---|---|
| HEPA-A12 | B級(jí) – 灌裝室 | 95 | 0.005 | 0.0053% | 經(jīng)過 |
| HEPA-B09 | A級(jí) – LAF 風(fēng)帽 | 102 | 0.021 | 0.021% | 失敗 |
10. 最佳實(shí)踐總結(jié)
· 測(cè)試前務(wù)必驗(yàn)證氣溶膠發(fā)生器的輸出
· 確保探針掃描速度和覆蓋范圍符合 SOP
· 使用分辨率至少為 0.001% 的光度計(jì)
· 記錄檢測(cè)到的任何泄漏的確切位置
采取糾正措施后重新測(cè)試整個(gè)面部
結(jié)論
使用 PAO 挑戰(zhàn)法對(duì) HEPA 過濾器進(jìn)行泄漏測(cè)試是無菌藥品生產(chǎn)中不可或缺的 GMP 要求。通過遵循符合 ISO 14644 及其附件 1 的系統(tǒng)化、記錄完善的流程，工廠可以確保潔凈室的完整性，并避免代價(jià)高昂的污染事件或檢查違規(guī)。
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